Effetti neurobiologici dell’alcol (4)

Effetti sul GABA. Esiste una vasta documentazione anche per quel che riguarda gli effetti dell’etanolo sui canali controllati dai recettori GABA-A. L’acido g-aminobutirrico rappresenta il più diffuso neurotrasmettitore inibitorio nel cervello dei mammiferi, dal momento che circa il 70% dei neuroni centrali ha un controllo inibitorio mediato dal GABA, primariamente mediato dall’azione dei recettori GABA-A.  Attraverso il legame del GABA con questi recettori viene attivata la conduttanza dello ione cloro, che generalmente determina un’iperpolarizzazione della membrana.  Il complesso recettoriale formato dal recettore GABA-A e dal canale per il cloro è composto da alcune subunità proteiche che attraversano la membrana, formando sia il canale per il cloro che i siti di legame per il GABA, per i barbiturati, per le benzodiazepine e per alcuni composti convulsivanti (ad esempio la picrotossina).  Questo recettore è stato ritenuto il principale candidato per spiegare l’azione farmacologica dell’etanolo, dal momento che gli effetti di molti composti dotati di azioni farmacologiche similari (ad esempio i barbiturati, le benzodiazepine ed alcuni anestetici volatili) sono mediati da un’accentuazione della funzione GABA-ergica. I risultati di molti studi comportamentali hanno evidenziato che gli agonisti GABA-A incrementano le azioni dell’alcool, mentre gli antagonisti producono un effetto opposto.  Questi dati rappresentano quindi un’evidenza indiretta del fatto che l’etanolo sembra in grado di potenziare la trasmissione GABA-ergica centrale.  In effetti in un certo numero di studi neurochimici è stato evidenziato che nei sinaptosomi cerebrali basse concentrazioni di etanolo (5-50 mM) incrementano l’uptake di CI-mediato dal GABA[i]. Sembra, peraltro, che la capacità dell’etanolo di influenzare funzionalmente i recettori GABA-A vari a seconda della zona cerebrale. E’ stato infatti osservato che i recettori dislocati nell’ippocampo sembrano meno influenzabili di quelli dislocati nella corteccia o nel cervelletto.

Relativamente ad un possibile ruolo dei recettori GABA-A nel determinismo dei fenomeni di tolleranza e di dipendenza all’etanolo, si è visto che un’iniezione acuta di una dose elevata di etanolo (4 g/kg ip), o l’assunzione in cronico di dosaggi più bassi, sono seguiti dallo sviluppo di una tolleranza marcata agli effetti dell’etanolo sull’influsso di Cl-attivato dal GABA[ii]. Si è visto inoltre che una singola iniezione di etanolo incrementa gli effetti inibitori sull’azione del GABA degli agonisti inversi delle benzodiazepine.  Ciò evidenze come l’etanolo sia in grado di causare rapide modificazioni funzionari a livello del recettore GABA-A.  Questi risultati sono stati confermati anche in studi comportamentali, nei quali si è visto come lo sviluppo della tolleranza all’atassia indotta dall’etanolo è ostacolato dal flumazenil, un antagonista del recettore per le benzodiazepine[iii].